Stammzellen-Forscherin Claudia Lengerke: «Wir müssen quasi das Gaspedal und die Bremse gleichzeitig bedienen.»

Claudia Lengerke arbeitet seit vier Jahren am Universitätsspital Basel, wo sie 2012 zur Professorin für Hämatologie/Stammzellenforschung gewählt wurde. In Rumänien geboren, studierte sie in Tübingen (D), wo sie auch in der Hämato-Onkologie gearbeitet hat. Während eines Wissenschaftsaufenthaltes in den USA forschte sie an embryonalen Stammzellen. In Basel liegt ihr Schwerpunkt in der Stammzellenbiologie.

Frau Lengerke, arbeiten Sie am Unispital rein wissenschaftlich oder auch in der Klinik?

Claudia Lengerke: Ich arbeite ca. 50 Prozent in der Klinik, wo ich eine leitende Arzttätigkeit ausübe und zuständig bin für stationäre Patientinnen und Patienten, die hämatologische Probleme haben, nach Transplantationen betreut werden oder Chemotherapien für bösartige Erkrankungen der Blutzellen erhalten. Zusätzlich sehe ich regelmässig Patienten in meiner ambulanten Sprechstunde. In der Klinik versuche ich zu erkennen, was im Labor näher angeschaut werden muss, und im Labor erforsche ich wiederum, was uns in der Klinik einen Nutzen bringen sollte. 

Was interessiert Sie so besonders an embryonalen Stammzellen?

Embryonale Stammzellen haben ein sehr vielversprechendes Potential: wie wir wissen, können sie sich in jeder beliebigen Körperzelle entwickeln - vorausgesetzt, man setzt sie den richtigen Bedingungen aus. Dies weckt grosse Hoffnungen, Zellersatz-Therapien für die regenerative Medizin entwickeln zu können, unter anderem auch Blutstammzellen für Transplantationen. Bei meinem Aufenthalt in den USA ist mir zudem aufgefallen, dass es viele Parallelen zwischen embryonaler Entwicklung und Tumorbiologie gibt. Beide, sowohl ein Embryo wie auch ein Tumor, wachsen sehr schnell. Tumore erreichen das zum Teil durch eine Wiederanschaltung embryonaler Muster – daher können Wissenschaftler über die Erforschung embryonaler Stammzellen auch mehr Wissen über Krebserkrankungen generieren. 

Was genau versteht man unter embryonalen Stammzellen?

Embryonale Stammzellen wurde zuerst in Mäusen abgeleitet; 1998 wurden dann analog dazu die ersten menschlichen embryonalen Stammzellen durch Forscher aus den USA generiert. In der Reproduktionsmedizin werden im Rahmen von Verfahren zur künstlichen Befruchtung standardisiert Eizellen mit Samenzellen im Reagenzgals zusammengebracht und befruchtet. Nach Einpflanzung in die weibliche Gebärmutter kann dann bekanntermassen daraus ein Mensch entstehen.

Wenn nun diese befruchteten Zellen weiterhin im Reagenzglas kultiviert werden, entsteht hier nach 4 bis 5 Tagen, das heisst 5 bis 6 Zellteilungen später, eine sogenannte Blastozyste aus der embryonale Stammzellen abgeleitet werden können.

Diese können im Reagenzglas unendlich vermehrt, in verschiedene Körperzellen umgewandelt oder zur späteren Verwendung eingefroren werden. Ihre Herstellung geht aber mit der Zerstörung der Blastozyste einher. Daher der ethische Konflikt und die Diskussion um das Recht, solche Zellen herzustellen und sie in der Medizin anzuwenden.

Wie wird dieses frühe embryonale Stadium in der Reproduktionsmedizin genutzt? 

Bei der Präimplantationsdiagnostik geht es darum, im Reagenzglas künstlich hergestellte Embryonen vor der Implantation genetisch zu testen, um zum Beispiel bei bekannter genetischer Belastung in der Familie die Weitergabe des Gendefekts an das Embryo zu umgehen. Die Präimplantationsdiagnostik wie auch die Ableitung embryonaler Stammzellen nutzen somit Technologien die in der Reproduktionsmedizin entstanden sind. 

Die Forschung mit humanen embryonalen Stammzellen ist ethisch umstritten: Was ist in der Schweiz erlaubt? 

In der Schweiz dürfen diese Stammzellen nur aus sogenannten «überzähligen» Embryonen gewonnen werden, die im Rahmen einer künstlichen Befruchtung entstehen und nicht zur Herbeiführung einer Schwangerschaft verwendet werden können. (Die Verordnung über die Forschung an embryonalen Stammzellen ist zeitgleich mit dem Stammzellenforschungsgesetz am 1.3.2005 in Kraft getreten.)

Das Basler Universitätsspital ist in der Schweiz das grösste Zentrum für allogene Stammzellentransplantationen, also solche aus Fremdspenden. Diese werden bei bösartigen hämatologischen Erkrankungen, wie zum Beispiel zur Behandlung einer Leukämie transplantiert. Was wird dabei genau gemacht? 

Zum besseren Verständnis: Bei der Geburt ist jeder Mensch mit Stammzellen ausgerüstet. Sie bleiben uns über das ganze Leben hindurch erhalten und sind für die Regeneration der Blutzellen verantwortlich. Eine Stammzelltransplantation wird benötigt, wenn ein Mensch nicht ausreichend gesunde Stammzellen hat. Sie werden dann einem fremden Menschen entnommen und auf den Patienten transplantiert. Diesen Vorgang nennen wir allogene Stammzelltransplantation.

Wie kommt es dazu dass ein Mensch seine Stammzellen verliert? 

Es gibt grundsätzlich zwei Möglichkeiten: erstens, die Stammzellen sind gesund, werden aber durch äussere Einflüsse geschädigt – beispielsweise durch intensive Chemotherapien oder Bestrahlungen, die zur Behandlung einer bösartigen Erkrankung notwendig sind. Die zweite Möglichkeit ist, dass Stammzellen selbst erkranken. In seltenen Fällen sind diese bereits bei Geburt erkrankt. Viel häufiger aber entstehen Stammzelldefekte im Laufe des Lebens: um die Produktion von Blutzellen aufrechterhalten zu können, müssen sich Stammzellen teilen. Dabei können genetische Defekte entstehen die, wenn sie kumulieren, beispielsweise zu Leukämien führen können. Deswegen ist die Häufigkeit solcher Erkrankungen mit zunehmendem Alter grösser.

Können erkrankte Stammzellen mit einer Chemotherapie vernichtet werden?

Durch Behandlung mit sehr intensiven Chemotherapien können erkrankte wie auch gesunde Stammzellen vernichtet werden. Deswegen müssen danach Stammzellen transplatiert werden, die die Blutbildung übernehmen können. Solche Therapien haben auch andere Nebenwirkungen und können für Patienten sehr belastend sein. In Zukunft könnten neue Immuntherapien, die sogenannten Car-T-Zelltherapien, angewendet werden. Mittels bestimmter genetischer Methoden könnten körpereigene Abwehrzellen beispielsweise gegen Stammzellen gerichtet werden.

Im Moment werden Car-T-Zelltherapien in klinischen Studien zur Behandlung bösartiger Bluterkrankungen getestet. Insbesondere für eine ganz bestimmte Unterform der Leukämien klappt das bisher sehr gut und hat in den USA eine Zulassung erhalten. Es ist durchaus denkbar, dass auch Stammzellen, kranke wie auch gesunde, mit so einer Methode vernichtet werden könnten, was weniger toxisch wäre als eine Chemotherapie. Wir sprechen hier aber erst von einer Perspektive.

Für so eine Spende kommen doch wahrscheinlich am ehesten Familienmitglieder in Frage?

Wenn wir einem Menschen Stammzellen entnehmen, um sie einem anderen zu transplantieren, kann es zu Abstossungsreaktionen kommen. Das heisst zum einen, dass der Körper des Empfängers die Stammzellen abstossen kann, bedeutet aber umgekehrt auch, dass sich die neuen Stammzellen im Körper des Empfängers zu Immunzellen entwickeln die sich dann gegen den Empfänger richten können; das hilft den Krebs zu bekämpfen – denn Krebszellen gehören zum Empfänger – kann aber auch verschiedene Nebenwirkungen verursachen. Das nennt sich Graft-versus-Host-Erkrankung. Da dieser Verlauf auch tödlich enden kann, versucht man, zwischen Spender und Empfänger eine möglichst gute Übereinstimmung zu finden. 

Also ja? 

Obwohl wir in Tests «100-prozentige Übereinstimmung» finden können, sind die Menschen nicht identisch. Wir können nicht alles untersuchen. Wenn der Mensch aus der eigenen Familie kommt, ist die Chance, dass das, was wir nicht untersuchen, doch noch etwas besser passt deshalb viel grösser. Deswegen nehmen wir nach Möglichkeit einen Familienspender. 

Wie werden die Stammzellen entnommen? 

Es gibt zwei Methoden. Die Stammzellen sitzen im Knochenmark. Man kann sie direkt aus dem Knochenmark entnehmen, indem der Beckenkammknochen an mehreren Stellen punktiert und etwas Knochenmark herausgenommen wird. In der überwiegenden Mehrheit der Fälle wird jedoch anders vorgegangen: Wiederholt wird ein Botenstoff unter die Haut gespritzt. Es handelt sich um einen Botenstoff, den der Körper bei schweren Infektionen selbst ausschüttet, um die Bildung von Abwehrzellen anzuregen. Der Botenstoff lockt die Stammzellen ins periphere Blut, wo sie eingesammelt werden können. Üblicherweise dauert dieser Vorgang ein paar Stunden und wird ambulant durchgeführt.

Man sucht also zuerst nach einem Spender in der Familie. Wenn da keiner gefunden werden kann, sucht man weiter. Gibt es eigentlich genügend Spender? 

Nur rund ein Drittel der Patienten findet innerhalb der Familie einen geeigneten Spender. Der Grossteil ist auf einen nicht verwandten Spender angewiesen. Die Chance, einen passenden Fremdspender zu finden, liegt bei Westeuropäern bei rund 70%, bei Menschen anderer ethnischer Herkunft kann dieser Prozentsatz tiefer sein. 

Welche Familienmitglieder eignen sich besonders als Spender? 

Die besten Spender sind die Geschwister, weil die Chance am grössten ist, dass ihre Eltern dasselbe Erbgut vererbt haben. Bei einem Vater als Spender wird zum Beispiel immer der Teil der Mutter fehlen.

Und wie entgegnen Sie dem Mangel? 

Um der Spenderknappheit entgegen zu treten, gibt es seit einigen Jahren eine neuartige Transplantation, die der Übereinstimmungsproblematik entgegengewirkt. Dadurch können auch weniger übereinstimmende Familienspender (z.B. Eltern oder Kinder) zugelassen werden. Diese neue Methode ist noch in den Kinderschuhen, scheint aber gut zu funktionieren – auch in Basel. 

Am Universitätsspital Basel werden jährlich rund 130 Stammzellentransplantationen durchgeführt. Leiden alle transplantierten Patienten an myeloischer Leukämie oder gibt es auch andere Erkrankungen? 

Akute Leukämien sowie Lymphome stellen die häufigsten Erkrankungen dar. Aber es werden regelmässig auch Patienten mit anderen Erkrankungen transplantiert – zum Beispiel mit myelodysplastischen Syndromen, myeloproliferativen Neoplasien oder aplastischer Anämie.

Gibt es noch andere Gründe für eine Stammzellentransplantation? 

Ja, wenn beispielsweise für eine Krebserkrankung – die nicht die Stammzellen betrifft – eine sehr intensive Chemotherapie gemacht werden muss und die Stammzellen diese nicht überleben würden. In diesem Fall kann eine sogenannte autologe Stammzelltransplantation durchgeführt werden. Im Gegensatz zur allogenen Stammzelltransplantation handelt es sich bei der autologen Stammzelltransplantation beim Spender und Empfänger um ein und dieselbe Person. Dabei entnimmt man dem Körper Stammzellen, lagert sie gekühlt, führt die intensive Chemotherapie durch und gibt dem Körper anschliessend die eigenen Stammzellen wieder zurück. Sie werden sozusagen während der Chemotherapie ausserhalb des Körpers, tiefgefroren, gelagert und dadurch davor geschützt. 

Es wird momentan stark daran gearbeitet, die Abstossungsreaktionen bei Stammzellentransplantationen zu vermindern. Wie ist der Stand der Dinge? 

Ideal wäre ein Immuneffekt gegen einen Tumor und kein Immuneffekt gegen den eigenen Körper. Darin liegt die Schwierigkeit und deshalb stehen wir vor einer Gratwanderung: Wir wollen den Immuneffekt, aber nicht zu viel davon. Im übertragenen Sinne müssen wir Gaspedal und Bremse gleichzeitig betätigen. 

Wie hoch ist das Abstossungsrisiko bei Spendern aus der Familie, wie zum Beispiel Geschwistern, im Gegensatz zu Fremdspendern? 

Wie schon erwähnt, ist ein Familienspender meist im Erbgut ähnlicher und dadurch normalerweise besser. Wenn der Fremdspender allerdings in den routinemässig durchgeführten Tests sehr passend ist, ist der Unterschied zu Bruder oder Schwester nicht mehr so gross. 

Wie werden Spender gesucht? Werden beispielsweise für Patienten die in Basel transplantiert werden hauptsächlich Spender aus Europa eingesetzt, oder wird weltweit gesucht?

Die Suche läuft weltweit. Dabei wird auf registrierte Spender in Spenderdatenbanken zurückgegriffen. Die Stammzellen können also tatsächlich auch aus Australien stammen und werden per Kurier eingeflogen. Sie sollten nur nicht älter als 72 Stunden sein; jede Minute zählt.

Gibt es am Universitätsspital auch eine Spenderbank? 

In Basel sind wir ebenfalls ein Entnahmezentrum und führen regelmässig auch Entnahmen für andere Zentren durch. Allerdings werden die Stammzellen nur für bestimmte Empfänger entnommen und zeitnah danach lebend an das Transplantationszentrum des Empfängers versendet. Sie müssen in kürzester Zeit beim Patienten ankommen, sonst sterben sie ab.

Unter einer Spenderbank versteht man ein Ort in dem Stammzellen für zukünftige Verwendungen gelagert werden. Dies gibt es in der Tat, auch in Basel, jedoch nur für Nabelschnurblutstammzellen. Das Nabelschnurblut ist reich an Blutstammzellen. Diese können bei Geburt eingefroren werden und stehen geeigneten Empfängern zur Verfügung. Allerdings reicht die Menge der Stammzellen die einem Nabelschnur entnommen werden, meist für die Transplantation eines erwachsenen Menschen nicht aus; diese Transplantationsmethode wird daher eher selten angewendet.

Wie hoch ist das Risiko nach einer Stammzellentransplantation, erneut an einer Leukämie zu erkranken? 

Das ist sehr unterschiedlich, je nach dem, wie die Art der Erkrankung anfänglich war und in welchem Zustand der Patient transplantiert wurde. Je länger der Abstand zur Transplantation ist und man gesund bleibt, um so unwahrscheinlicher ist es, dass man erneut erkrankt. Am häufigsten kommen Rückfälle kurz nach der Transplantation vor. 

Kürzlich war zu lesen, dass einem Forscherteam aus den USA der Durchbruch für die Stammzell-Therapie gelungen ist, indem erstmals Blutstammzellen im Labor gezüchtet werden konnten. Was erhoffen Sie sich hier in Basel davon und wann denken Sie werden frühestens auch betroffene Patienten davon profitieren können? 

Sie sprechen die Möglichkeit an, aus anderen Zellen eines Patienten – zum Beispiel Hautzellen –pluripotente Stammzellen zu generieren. Diese verhalten sich ähnlich wie embryonale Stammzellen, aber sie weisen die Gewebemerkmale des Patienten  auf, so dass sie im Falle einer Transplantation nicht abgestossen werden.

Diese Technologie ist in der Tat bemerkenswert und ihre Entwicklung wurde 2006 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet. Die Arbeit, die Sie angesprochen haben, führt einen Schritt weiter: aus pluripotenten Stammzellen werden im Reagenzglas eigene Blutstammzellen gezüchtet. Diese tragen die Gewebemerkmale des Patienten und werden daher bei einer Transplantation nicht abgestossen. Sie gleichen also der autologen Transplantation. Der Benefit liegt darin, dass auch Patienten behandelt werden können, deren Stammzellen erkrankt sind oder sich nicht sammeln lassen. Allerdings ist diese Technologie meines Erachtens noch nicht reif, um direkt am Patienten angewendet zu werden. Es muss zunächst noch an der Sicherheit der auf diese Weise hergestellten Zellen geforscht werden.

Das klingt grundsätzlich verlockend. 

Man erhofft sich natürlich von pluripotenten Zellen nicht nur, dass aus ihnen Blutstammzellen entwickelt werden können. Das Potenzial ist riesig, denn mit pluripotente Zellen kann theoretisch viel erreicht werden. Vielleicht können sogar Nervenstammzellen ausgebildet werden, was grosse Hoffnungen bezüglich der Behandlung einer Querschnittlähmung wecken würde. Auch wurden diese Zellen bei der Behandlung der Retinadegeneration eingesetzt.

Woran forschen Sie im Moment im Unispital? 

Ich forsche an Leukämien und gehe der Frage nach, warum wir sie nicht alle heilen können. Ein Grund dafür sind wiederum die Stammzelleigenschaften, die sich Leukämiezellen zu eigen machen, um unseren bisherigen Behandlungen zu entkommen. Ich möchte mein Wissen über Stammzellen nutzen, um bessere Behandlungen gegen Leukämien zu entwickeln. 

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