Prof. Dr. med. Hendrik P.N. Scholl, Chefarzt Augenklinik des Universitätsspitals Basel.
Prof. Dr. med. Hendrik P.N. Scholl, Chefarzt Augenklinik des Universitätsspitals Basel.
  • Binci Heeb
  • Aktualisiert am

Unispital BS: Neue Entwicklungen in der Behandlung von Blinden und Sehbehinderten

Der 47-jährige Spezialist der Augenheilkunde (fachsprachlich: Ophthalmologie) wechselte am 2. August diesen Jahres als Chefarzt und Gesamtleiter der Augenklinik vom renommierten Johns Hopkins Hospital in Baltimore (Maryland) nach Basel. In den USA war er seit 2010 Professor für Ophthalmologie am Wilmer Eye Institute der Johns Hopkins University. Das Wilmer Eye Institute gilt als grösstes akademisches Institut für Augenheilkunde der Welt. Wunder verspricht er keine, aber realistische Verbesserungen selbst für schwerst sehbehinderte Patienten. Und dies bereits in einem zeitlich überblickbaren Rahmen. Barfi.ch sprach ausführlich mit dem Mann, auf den viele hoffen. Nehmen Sie sich dafür eine Auszeit, was auf uns zukommt ist eine Revolution.

Klassische Pharmakotherapie: Behandlung mit Tabletten

Fragen an Professor Dr. Hendrik Scholl, Chefarzt Augenklinik USB

barfi.ch: Was macht die Attraktivität des Standorts Basel für Sie aus?

Prof. Hendrik Scholl: In Basel haben wir eines der grössten Life Science (Biowissenschaften) Cluster der Welt. Hinzu kommt auch die enge Verbindung von der Klinik zur Grundlagenforschung, die hier hervorragend ist. Zu nennen wäre in unserem Fall das Friedrich Miescher Institut, mit dem wir zusammenarbeiten, aber auch das das Departement Biomedizin (DBM) und das Biozentrum. Das sind eben wirklich hervorragende Bedingungen: grundlagenwissenschaftlich arbeitende Gruppen auf der einen Seite und auf der anderen Seite Big Pharma, speziell die Unternehmen Novartis und Roche. Diese spielen in der Augenheilkunde weltweit die grösste Rolle. Bei der augenheilkundlichen Therapieentwicklung von der präklinischen Entwicklung bis zur Marktreife bietet Basel also global die besten Möglichkeiten.

Erst ein halbes Jahr in Basel und schon können Sie Erfolge und signifikante Sehverbesserungen bei hochgradig sehbehinderten Menschen vermelden. Es ist die Rede von Fortschritten in der Therapieentwicklung und sogar von einem Durchbruch in der Behandlung von Blindheit. Worum handelt es sich genau?

In unserem Übersichtsartikel berichten wir über Fortschritte in mehreren Behandlungsansätzen für mehrere unterschiedliche Erkrankungen. Da wäre zum Beispiel die klassische Pharmakotherapie, sprich die systemische Behandlung von Patienten mit Tabletten. Im speziellen handelt es sich um ein erbliche Erkrankungen, bei der die Regeneration des Sehpigments unterbrochen ist. Zur Verdeutlichung: Nachdem man etwas gesehen hat, muss das Sehpigment regenerieren, um wieder etwas zu sehen, und genau dieser Regenerationszyklus ist aufgrund solcher Erbleiden unterbrochen. Die Idee ist, dass man das Sehpigment, wenn es nicht mehr hergestellt wird, quasi künstlich zuführt. Das hat ursprünglich im Mausmodell sehr gut funktioniert und wird jetzt bei Menschen erprobt. Patienten, die Mutationen in einem oder mehreren Genen haben, welche die Regeneration des Sehpigments blockieren, sehen nach Einnahme des Medikaments Zuretinol Acetate praktisch schlagartig besser.

 Wie viel Prozent der Menschen sind von einer solchen Krankheit betroffen?

Bei dieser speziellen Erkrankungsgruppe sprechen wir von etwa 1 auf 800'000. Dies sind also seltene Erkrankungen. In unserer Studie wurden zwei Gene getestet. Es ist jedoch möglich, dass Patienten mit Mutationen in anderen Genen, die auch Probleme machen, ebenfalls positiv reagieren. Das wurde aber bisher noch nicht erprobt. Insgesamt sind Mutationen in insgesamt 256 Genen für Netzhautdegenerationen verantwortlich. Bisher führen aber nur zwei von ihnen zu so einer Erkrankung, die mit Zuretinol Acetate behandelt werden kann.

In einer ersten Phase wurde Zuretinol Acetate an Patienten erfolgreich getestet. Unter Ihrer Leitung wird das Medikament nun bereits in einer weltweiten Phase 3-Studie weiter erforscht. Wann rechnen Sie mit ersten Resultaten und ab wann wird das Medikament regulär eingesetzt werden können?

Hier durchlaufen wir die typischen Phasen der Entwicklung. Damit ein Medikament zur Zulassung gelangt, muss es erfolgreich durch eine sogenannte Phase 3-Studie gehen, was den letzten Schritt bedeutet, damit die Zulassung beantragt werden kann. Phase 3 bedeutet in diesem Fall, dass man die Gabe des Medikaments placebokontrolliert und verblindet einsetzt, dass also weder Patient noch Arzt wissen, wer in der Behandlungsgruppe ist. Allerdings ist die Studie so angelegt, dass Patienten, die anfänglich nicht in der Behandlungsgruppe waren, nach einem sog. Crossover doch noch in den Genuss des wirklichen Medikaments kommen. Das erhöht auch die Motivation, in so einer Studie mitzumachen. Die Studie wird insgesamt ein Jahr dauern. Wir fangen jetzt in den USA damit an, Patienten für unsere Studie zu rekrutieren. Bis dann die Daten ausgewertet sind, ziehen mindestens zwei Jahre ins Land, bis eine Zulassung beantragt werden kann. Bei den Zulassungsbehörden reden wir dann aber nicht mehr von Jahren, sondern von Monaten, bis die Entscheidung getroffen wird. 

Genersatz-Therapie

Sie berichten auch darüber, dass defekte Gene in der Netzhaut ersetzt werden können, indem virale Träger die überlebenden Zellen mit einem gesunden Gen versorgen. Dazu werden entsprechende Therapeutika direkt in den Glaskörper des Auges gespritzt. Welche Fortschritte sind hier erzielt worden?

Es ist hier kürzlich in präklinischen Versuchen gelungen, solche Gentherapien mit Spritzen direkt in das Auge (genauer: in den sog. Glaskörperraum) zu verabreichen. In der Vergangenheit haben wir gesehen, dass Medikamente, die direkt ins Auge gespritzt werden, eine besonders gute Wirkung haben. Das Medikament kann auch in sehr hoher Konzentration direkt dorthin gebracht werden, wo es hingehört. Bei der für die feuchte altersabhängige Makuladegeneration auf dem Markt verfügbaren Therapie hält die Wirkung der Spritze nur einen Monat an. Bei der Genersatztherapie ist das Ziel hingegen, dass die Wirkung für immer anhält. Was sich für Laien vielleicht kompliziert anhört, ist für uns Ärzte eine ganz einfache Sache. Wir spritzen das Medikament mit einer Einmalspritze und nach vorgängiger Betäubung ganz einfach in den Glaskörperraum des Auges. Man kann eine solche Therapie schnell und effizient und für die Patienten wenig belastend durchführen. Das Ziel ist es, nach erfolgreich durchlaufenen Studien diese Spritzen genauso erfolgreich anzuwenden wie bisher bei der feuchten Makuladegeneration. 

Illustration Genersatztherapie bei Netzhautdegeneration (Netzhaut einer Maus).

Wer würde so eine Therapie anbieten können: ausschliesslich Spezialisten?

Letztlich sprechen wir hier über die typische Evolution: Am Anfang kann es ein Zentrum, dann können es vielleicht mehrere akademische Zentren, dann kann es irgendwann jede Augenklinik und am Schluss kann es auch jeder Augenarzt in der Praxis durchführen.

Viele Patienten leiden an der sog. Makuladegeneration. Können Sie einem Laien wie mir erklären, worum es sich bei der Makuladegeneration überhaupt handelt?

Wir sprechen da über etwas, was in der Evolution ganz jung ist und die Therapieentwicklung deshalb schwierig gestaltet, weil Versuchstiere gar keine Makula (Zentrum der Netzhaut) haben. Sie kommt nur bei Primaten und eben Menschen vor. Leider wird aber ausgerechnet diese Makula von Erkrankungen heimgesucht. Für können den Sehverlust bei Makuladegeneration selber simulieren. Wir sehen ein Objekt scharf, wenn wir es mit den Augen direkt fixieren. Wir können aber auch bewusst daneben sehen und nehmen das Objekt dann immer noch wahr, aber eben nicht mehr richtig deutlich. Das ist genau der Unterschied zwischen dem Sehen mit einer funktionstüchtigen Makula und dem Sehen mit dem Rest der Netzhaut. Daran erkennt man bereits, wie stark wir von unserer Makula abhängen. Doch ausgerechnet diese Makula wird in der jetzigen Zeit stetig wichtiger, weil in der modernen Welt Lesen und das Erkennen von z.B. Gesichtern eine immer größere Rolle spielt. Makuladystrophien sind nun Erkrankungen, bei denen Gendefekte schon im jugendlichen Alter zum Ausfall der Makula führen. Bekannter ist jedoch die altersabhängige Makuladegeneration (AMD), die in den westlichen Zivilisationen die häufigste Erblindungsursache ist.

Wie erkennt man, ob man an einer Netzhautdegeneration oder an einer Makuladegeneration leidet?

Man muss unterscheiden zwischen den Erkrankungen, welche die Netzhaut insgesamt betreffen und dann denen, die erst in der Peripherie beginnen, und schliesslich denen, die im Zentrum der Netzhaut, der sog. Makula, beginnen. Wer eine Makulaerkrankung hat, merkt das relativ schnell, weil Lesen oder Gesichter erkennen plötzlich nicht mehr so funktionieren, wie gewohnt.

Im Gegensatz dazu haben Erkrankte mit erblicher Netzhautdegeneration, die in der Peripherie anfängt, eine sog. Gesichtsfeldeinschränkung: Plötzlich sehen sie Objekte, die von der Seite kommen, nicht mehr. Diese Patienten haben anfänglich Schwierigkeiten z.B. im Strassenverkehr, behalten aber lange eine gute Sehschärfe.

Zur Veranschaulichung schildere ich zwei Fälle: In einem Fall ist die Peripherie gut, das Zentrum schlecht. Das sind die Patienten, die den Untersuchungsstuhl in meinem Arztzimmer nicht finden, aber die kleinsten Sehzeichen auf der Sehtafel lesen können. Versus die Patienten mit Makuladegeneration, die überhaupt kein Problem haben, den Untersuchungsstuhl zu finden, aber auf der Sehtafel fast nichts erkennen. Da sieht man auch, wie unterschiedlich diese Erkrankungen sich manifestieren: Die einen sind in der Mobilität extrem eingeschränkt, können kaum aus dem Haus, aber oft noch ziemlich gut lesen. Gegenüber den anderen, die in der Mobilität überhaupt nicht eingeschränkt sind und z.B. in den Supermarkt gehen, dort aber die Preisschilder nicht entziffern können.

Optogenetik: Gentherapeutische Behandlung von blinden Patienten 

Wir berichten im Übersichtsartikel weiter über Durchbrüche in der Therapie bei Patienten unabhängig vom zugrundeliegenden Gendefekt[JM1] . Die Optogenetik ist so ein Beispiel, welche – obwohl es ein gentherapeutischer Ansatz ist – mit dem zugrundeliegenden Gendefekt für die Augenerkrankung selbst nichts zu tun. Die Idee ist: Wenn alle Zellen, die früher einmal gesehen haben, weg sind und man auch mit einer Genersatztherapie nichts mehr erreichen kann, dann erlaubt Optogenetik andere Zellen, die primär nicht lichtempfindlich sind, lichtempfindlich zu machen[JM2] . Diese Art Therapie würde es erlauben, Patienten – und da reden wir wirklich von denen, die gar nichts sehen – eine Restsehfunktion zurückzugeben. Wir stehen heute bereits in der sog. Phase 1 der klinischen Entwicklung[JM3] .

Stammzelltherapie

Sie berichten auch über Erfolge in der Stammzelltherapie. Was kann man sich darunter vorstellen?

Die Stammzelltherapie verspricht, Zellen, die verloren gegangen sind, zu ersetzten. Das ist für uns, wenn wir zum Beispiel eine Hautwunde haben, eigentlich nichts Besonderes, weil die Haut – wenn die Wunde nicht all zu gross ist – komplett regenerieren kann. Wir würden gar nicht über Stammzelltherapie sprechen, wenn wir es nicht ausgerechnet mit Nervenzellen zu tun hätten, die uns eben diesen Gefallen nicht tun. Das kennen wir vom Schlaganfall oder von der Querschnittslähmung. Auch bei Alzheimer oder Parkinson degenerieren Nervenzellen und wollen uns leider nicht den Gefallen tun zu regenerieren.

Tatsache ist aber, dass es jetzt gelungen ist, innert 270 Tagen in der Petrischale eine humane Netzhaut komplett wieder wachsen zu lassen. Bemerkenswert ist auch noch, dass man dafür keine – wenigstens nicht unbedingt – humane embryonale Stammzellen braucht, sondern bei einem Probanden oder Patienten eine kleine Hautbiopsie nehmen kann und diese - wir nennen das «Reprogrammieren» - Zellen in den embryonalen Zustand zurückversetzen kann. Dann kann man, unter Anwendung spezieller Protokolle, diese Zellen dazu bringen, sich in das Zielgewebe – bei uns die Netzhaut – zu entwickeln[JM4] . Es klingt etwas wie Alchemie, dafür hatte es ja auch den Nobelpreis (für Shinya Yamanaka, 2012) gegeben. Man nennt diese Technologie iPS, also induzierte Pluripotente Stammzelltherapie. Bei diesem Ansatz verwendet man also Gewebe desselben Patienten. Damit umgeht man die ganzen ethisch-moralischen Probleme, die man hat, wenn man mit embryonalen Stammzellen arbeitet. Man hat zudem das Immunprivileg, denn man transplantiert ja körpereigenenes Gewebe und hat ein geringeres Risiko einer Abstossungsreaktion.

Ich denke, die Vorteile dieser Technologie sind enorm und es klingt eigentlich bereits nach der Lösung, aber da muss man die Erwartungen ein bisschen dämpfen. Die Herstellung einer neuen Netzhaut ist nur die halbe Miete. Dieses Gewebe muss sich nun auch noch mit dem, ich sage das jetzt mal vereinfacht, «Kabel» verbinden, damit die Information am Schluss auch im Grosshirn ankommt. Und dieser Schritt ist noch nicht vollständig gelösta, aber es wird im Augenblick intensiv daran gearbeitet. 

Sie selber forschen auch daran?

Ja, wenngleich auf der klinischen Seite. Wir entwickeln die klinischen Protokolle: Wie können die Stammzellen transplantiert werden? Wie messen wir den Behandlungserfolg? Am Johns Hopkins Hospital hatte ich in diesem Bereich ein grundlagenwissenschaftliches Labor zur Seite. Mit dem Friedrich Miescher Institut haben wir in Basel einen sehr starken Partner, der genau solche Stammzellen in der Petrischale herstellen kann.

Welche Fortschritte wurden in der Transplantation solcher Zellen gemacht? 

Kürzlich wurden in Los Angeles (USA) humanembryonale Stammzellderivate ins menschliche Auge transplantiert, die sich dann in eine Unterstützungsschicht der Netzhaut (Pigmentepitel) entwickelt haben. Jetzt kann man darüber streiten, wie gross dieser Erfolg tatsächlich ist. Was die Regeneration des Sehens angeht, ist er nicht gross, weil sich diese Zellen ja nicht in das Netzhautgewebe differenziert haben. Ansonsten ist es aber ein riesiger Erfolg gewesen: Denn man hat erstens gezeigt, wie solche Zellen in den Menschen transplantiert werden können, und zweitens was die Zellen machen, nachdem sie transplantiert wurden. Ganz wichtig ist nämlich auch die Frage nach der Sicherheit dieser Methode. Denn wenn wir über Stammzellen sprechen, müssen wir uns über Folgendes im Klaren sein: Stammzellen heissen Stammzellen, weil sie das Potential haben, sich in alle möglichen Zellen zu entwickeln. Und das muss man eben entsprechend dirigieren, damit sie sich in die richtigen Zellen entwickeln und nicht zum Beispiel in Krebszellen. Mittlerweile sind weltweit mehr als 30 Implantationen erfolgt, und in keinem Fall haben sich Tumore entwickelt.

Sollte mit einer Therapie ganz zu Beginn der Erkrankung begonnen werden und könnte damit die Erblindung vermieden werden?

Es gibt Therapieformen, die gerade dann am besten wirken, wenn man früh beginnt, und dann gibt es Therapieformen, die gerade für Stadien entwickelt werden, in denen sonst nichts mehr wirkt. Ich denke, es ist eben beides wichtig. Nehmen wir zwei Beispiele. Die Gentherapie (genauer: die Genersatztherapie), wo wir das gesunde Gen einschleusen wollen, in Fällen, wo Gene mutiert sind. Das funktioniert nur so lange, als noch Sehzellen da sind, die in den Genuss eines gesunden Gens kommen könnten. Das heisst die Netzhaut darf in diesem Fall noch nicht völlig degeneriert sein. Was die Genersatztherapie angeht, sollten wir in relativ frühen Erkrankungsstadien für einen Therapieerfolg beginnen.

Während wiederum die Stammzelltherapie ja gerade für Stadien entwickelt wird, in denen die Sehzellen alle wegdegeneriert sind. Für manche Therapieformen also möglichst früh, andere Therapieformen erlauben aber auch, wenn es eigentlich fast schon zu spät ist, doch noch etwas zu erreichen.

Spätestens jetzt stellt sich zwingend die Frage: Wann soll man zum Augenarzt?

Eigentlich sofort, wenn sich ein Problem abzeichnet. Dabei ist wichtig, die richtige Diagnose zu finden. Wenn ich das so sage, klingt das trivial, aber wir haben über die 256 Gene gesprochen. Die korrekte molekulare/genetische Diagnose zu stellen, ist eine enorme Herausforderung, und da jetzt Therapieformen zur Marktreife gelangen, die von einem exakten Befund abhängen, sind wir als Augenärzte vor eine riesige Aufgabe gestellt. Denn bisher können wir selten solch präzise Diagnosen stellen. Es wird wichtig werden, eng mit Humangenetikern zusammenzuarbeiten. Sobald eine Therapie auf dem Markt ist, die spezifisch nur bei Mutationen in bestimmten Genen wirksam ist, werden Patienten zu recht verlangen, dass solche molekularen/genetischen Diagnosen gestellt werden – ganz einfach um herauszufinden, ob die neuen Therapien für sie in Frage kommen. Dieser Herausforderung sollten wir uns lieber heute als morgen stellen. 

Herr Professor Scholl, danke für dieses Gespräch.